Добро пожаловать в Shanghai Marya Pharmaceutical Engineering & Project Co., Ltd.

info@marya.cn

Главная
О Компании
Продукция
Случаи
Решения
Услуги
Новости
Контакты

МЕНЮ

Язык

Новости компании

Информация об отрасли

Главная страница

Распространённые технические вопросы, связанные с инъекциями в процессе исследований и проверки (1)

2021-04-15

Оригинал

Мария

Общие технические вопросы, связанные с инъекцией в процессе исследований и проверки.

Вопросы и ответы ————————————————————————————————————————————

1. В соответствии с требованиями цепочки принятия решений ЕС, если при температуре не удается достичь 121°C и стерилизовать в течение 15 минут, можно выбрать метод остаточной вероятности с F0 ≥ 8. Однако возникает вопрос: если продукт способен достигать 121°C и стерилизоваться за 12 минут, следует ли отказаться от режима 121°C и 10 минут? Аналогично, если он может стерилизоваться за 10 минут, разве нельзя использовать режим 8 минут, при котором также выполняется условие F0 ≥ 8?
Ответ: Согласно математической модели микробной инактивации, при одинаковом начальном уровне загрязнения чем выше значение стерилизационного показателя F0, тем выше уровень обеспечения стерильности. Таким образом, очевидно, что для минимизации риска остаточных микроорганизмов в продукте логично выбирать максимально возможное высокое значение F0.

2. При условии стабильного качества продукции устройство способно выдерживать воздействие температуры 121°C в течение 8 минут и 115°C в течение 30 минут. Какое из этих условий следует предпочесть?
Ответ: Независимо от физико-химической стабильности продукта, теоретически значения F0, достигаемые при этих двух условиях, практически равны, поэтому выбор между ними не имеет значения. Однако в реальном производстве необходимо также учитывать проникновение тепла в продукт внутри автоклава, разницу в фактически получаемых значениях F0 для продуктов, находящихся в разных частях автоклава, а также различия в значении F0 между продуктами, прошедшими через разные партии стерилизации. В итоге следует выбирать процесс стерилизации с минимальными отклонениями в распределении тепла и минимальной разницей в значениях F0 для продукции.

3. В прилагаемых материалах указаны условия стерилизации: «121°C, стерилизация в течение 30 минут». Являются ли они стандартными?
Ответ: «121°C, стерилизация в течение 30 минут» сам по себе не подходит для термической стерилизации, поскольку практически невозможно рассчитать значение F0 таким образом. Формулировка условий стерилизации может соответствовать приложению II метода стерилизации 168 к Китайской фармакопее 2005 года — 121°C, 15 мин или 116°C, 40 мин.

4. Целесообразно ли использовать один и тот же метод стерилизации для инъекций объёмом 10 мл и 20 мл одного и того же вида?
Ответ: Инъекции одного и того же типа объёмом 10 мл и 20 мл можно стерилизовать одинаковым способом, однако следует провести тест на термическую проницаемость, чтобы выяснить, совпадает ли её уровень для образцов различного объёма, а метод стерилизации должен гарантировать стерильность продуктов большого объёма.

5. При выборе процесса стерилизации, обеспечивающего наивысшую степень стерильности, может возникнуть противоречие с качеством продукта, например, с уровнем сопутствующих веществ и его стабильностью. Как найти баланс между этими аспектами? Кроме того, порошковые инъекции уже поступают на зарубежные рынки. Необходимо ли проводить исследование по выбору процесса стерилизации при подаче заявок на внутренний рынок?
Ответ: Фактически, в процессе выбора стерилизационного процесса следует изучить изменения качества образца при различных условиях стерилизации. Процесс выбора стерилизационного процесса также представляет собой балансирование уровня обеспечения стерильности и физико-химических показателей (качества образца). В случае продукции, имеющей клинические потребности, выбор стерилизационного процесса должен основываться на максимально достижимом уровне обеспечения стерильности. Для порошковых инъекций, реализуемых за рубежом, при их регистрации на внутреннем рынке также необходимо изучить возможность использования таких же препаратов. Если основной лекарственный компонент действительно неустойчив к воздействию тепла и влаги, можно применять аналогичные порошковые инъекции, используемые за границей; если же препарат неустойчив к действию воды, следует выбирать лекарственную форму с высоким уровнем обеспечения стерильности, исходя из свойств основного лекарственного вещества.

6. Принцип выбора процесса термической стерилизации заключается в том, чтобы отдавать предпочтение значению F0 ≥ 12 вместо F0 ≥ 8; или же достигается значение F0 ≥ 8?
Ответ: пожалуйста, ознакомьтесь с цепочкой принятия решений при выборе процесса стерилизации ЕС.

7. Предпочитает ли метод вероятности выживания в цепочке принятия решений также температурные условия 121°C?
Ответ: Не обязательно. Это определяется стабильностью продукта. Если более высокая температура и короткое время стерилизации позволяют достичь требуемой вероятности выживания микроорганизмов, то для продукта предпочтительнее использовать более низкую температуру и увеличивать продолжительность стерилизации. Если же продукт не выдерживает высокую температуру 121°C, можно снизить температуру, при этом убедившись, что остаточная вероятность присутствия микроорганизмов остаётся ниже 10⁻⁶.

8. Для термически нестабильных лекарственных средств (таких как белки, биологические продукты и т.д.) асептический производственный процесс должен быть непосредственно подтверждён.
Ответ: Для термически нестабильных лекарственных средств (например, белков, биологических продуктов и т.д.) сначала следует изучить асептический процесс, чтобы определить, использовать ли стерильную фильтрацию плюс асептический производственный процесс или асептический процесс сборки; затем провести проверку данного процесса.

9. Была ли проведена проверка различных параметров, указанных в полной процессной спецификации продукта, перед подачей заявки на регистрацию продукта?
Ответ: Меры по управлению регистрацией лекарственных средств предусматривают, что после подачи заявителем «Заявления о регистрации лекарственного средства» заявитель уведомляется о необходимости подать заявку на проведение выездной инспекции в Центр управления сертификацией лекарственных средств, если после проведения экспертизы Центром оценки лекарственных средств заявитель соответствует установленным требованиям. Цель выездной инспекции — подтвердить практическую осуществимость производственного процесса; при этом одновременно отбирается партия образцов, и их производство должно соответствовать требованиям GMP. Таким образом, при подаче заявки на регистрацию продукта необходимо обладать достаточными знаниями о технологии, применяемой для производства официально выпускаемых на рынок препаратов. Это понимание базируется на полном цикле разработки и оптимизации продукта и технологического процесса, а также на проверке оборудования и систем, включая верификационное серийное производство. Цель верификационной серии — доказать, что данный процесс способен стабильно обеспечивать выпуск квалифицированной продукции в пределах заданных параметров технологического процесса. Поэтому перед началом верификационного серийного производства необходимо полностью осознавать и иметь возможность контролировать все ключевые переменные факторы, влияющие на процесс.

10. При проверке процесса стерилизации калиброванный зонд обычно размещается рядом с контрольным зондом стерилизатора. Каковы требования к разнице температур между ними? Следуем ли мы стандарту проверки и допускаем отклонение не более ±0,5℃?
Ответ: В целом:
① Независимый контрольный зонд и мониторинговый зонд, поставляемые вместе с автоклавом, должны обеспечить достаточное количество проверочных данных, после чего следует устранить существующее отклонение.
②Точность измерительного термопробника, используемого для проверки, должна быть выше, чем у регистрирующего и контрольного термопробников, поставляемых вместе со стерилизатором;
③ Одна из задач самой проверки заключается в корректировке контрольного и регистрирующего зондов, поставляемых вместе с автоклавом, чтобы обеспечить более точное значение температуры при обычном использовании. В настоящее время не существует утверждения о том, что «допускается отклонение только ±0,5℃».

11. На той же производственной линии для инъекций большого объёма, если имеется стерилизатор, который должен стерилизовать продукцию нескольких типоразмеров (например, 250 мл, 100 мл), а также продукцию с различными параметрами стерилизации (например, разной температурой и временем стерилизации), то каким образом следует проектировать проверку распределения тепла и проникновения тепла в процессе валидации и повторной валидации? Проводится ли отдельная валидация спецификаций и условий стерилизации?
Ответ: В целом, различные спецификации и условия стерилизации необходимо проверять отдельно. Стерилизация смешанных грузов разных спецификаций не рекомендуется, если не удается установить большую часть соответствующей информации.

12. В процессе проверки или повторной проверки стерилизатора влажным теплом, при проверке распределения и проникновения тепла, если для измерения температуры в камере установлено 12 или 16 термопар, то в ходе трех проверок может быть обнаружена разная холодная точка. Что следует предпринять в случае возникновения такой ситуации?
Ответ: В целом, холодная точка при распределении тепла без нагрузки должна находиться примерно в определённой точке; в противном случае причиной могут быть оборудование, давление, неполный замещение воздуха, качество пара и другие факторы. Что касается проникновения тепла при загрузке, то для инъекций большого объёма (LVP, более 100 мл) холодная точка располагается в геометрическом центре продукта и вдоль вертикальной оси у нижней части изделия, однако это требует подтверждения. Для инъекций малого объёма расположение холодной точки не является типичным, поскольку раствор нагревается практически с той же скоростью, что и стерилизатор.
Кроме того, ориентация контейнера также влияет на расположение холодной точки, и при повороте или переворачивании контейнера явная холодная точка может отсутствовать. Если загрузка остается постоянной, емкость одинакова, отсутствуют препятствия для проникновения пара и т. д., а холодная точка по-прежнему не проявляется, следует проверить возможные неопределенности в оборудовании, процессе, давлении, качестве пара и других факторах.

13. Чем различаются распределение тепла при полной нагрузке и распределение тепла без нагрузки с точки зрения воздействия на стерилизацию?
Ответ: Оба теста измеряли распределение температуры в камере стерилизации, однако они не отражали температуру и тепловую эффективность в самом продукте, а значит, напрямую не могли оценить эффективность стерилизации данного продукта. Тем не менее, то, что происходит внутри камеры, очевидно, влияет на процессы, протекающие внутри самого продукта. В рамках процесса проверки последовательно проводились испытания на распределение тепла при холостом ходе, при полной загрузке и на проникновение тепла через продукт. Основная цель таких испытаний — получить как можно больше объективной информации с минимальным количеством тестов. Результаты предыдущего эксперимента служат основой для проведения дальнейших исследований.

14. Проводится ли испытание на распределение тепла при полной нагрузке с пустой бутылкой или с инфузионной бутылкой, содержащей WFI?
Ответ: Испытания на распределение тепла при полной нагрузке проводятся с использованием имитационных образцов.

15. Если при проверке используется режим с половинной или полной нагрузкой, нужно ли проводить проверку в случае, если в дальнейшем производство будет осуществляться на промежуточных уровнях между полной и половинной нагрузкой?
Ответ: Для нагрузок между полной и половинной загрузкой рекомендуется использовать имитацию заполнения продуктом, чтобы достичь полной нагрузки, что обеспечит соответствие режима загрузки на производстве тому, который использовался при валидации.

16. Как провести тест на проникновение тепла?
Ответ: Цель теста на проникновение тепла — определить «самую холодную точку» в загрузке стерилизационной камеры и убедиться, что эта точка достигла достаточного значения гарантии асептики при заданном процедуре стерилизации, то есть остаточное количество бактерий не превышает 10⁻⁶, а разница между температурой каждой контрольной точки и средней температурой в стерилизационной камере не превышает 2,5°C. Необходимо проводить проверку при любых изменениях в процессе работы, которые могут повлиять на эффективность стерилизации, и подтверждать методику проведения процедуры. Например, если на каждую стерилизационную поднос добавляется крышка из нержавеющей стали, время нагрева внутри реального продукта (раствора) увеличивается на 2 минуты по сравнению с ситуацией без крышки; поэтому следует добавить 2 минуты к установленному времени стерилизации. Размещение термопары соответствует протоколу испытания распределения тепла при полной загрузке, при этом стандартная термопара устанавливается в центре стерилизационного раствора.

17. Что такое понятие «имитационного образца» в тесте на проникновение тепла, под которым подразумевается небольшая партия образцов в лаборатории?
Ответ: Моделируемые образцы в тесте на тепловую проницаемость относятся к образцам, обладающим такой же теплопроникающей способностью, как и реальные образцы, а не к лабораторным малым партиям.

18. Нужно ли выбирать тип биологического индикатора для теста на микробную нагрузку в зависимости от разновидности? Каким образом следует делать выбор?
Ответ: Вид и выбор биоиндикатора для микробиологического испытания на стерильность могут быть определены в соответствии с приложением 169, частью 2, китайской фармакопеи 2005 года, посвященной методам стерилизации.

19. Метод определения уровня микробной контаминации перед стерилизацией?
Ответ: Мембранная фильтрация является наиболее распространенным методом. Перед использованием её следует проверить.

20. Результат теста на микробную нагрузку продукта составляет 0 КОЕ, и термоустойчивые микроорганизмы не обнаружены. Таким образом, можно ли использовать Bacillus subtilis с несколько более низким значением D в качестве биологического индикатора для проверки в процессе верификации?
Ответ:

1) Не было установлено причинно-следственной связи между результатами теста на микробную нагрузку и выбором Bacillus subtilis с несколько более низким значением D в качестве биологического индикатора.
2) Согласно вопросу задающего, можно считать, что используется метод стерилизации с оценкой вероятности выживания. Для проверки вероятности выживания в процессе стерилизации можно применять биологический индикатор. Однако следует учитывать, что сам продукт или его упаковка не способны выдержать чрезмерное воздействие дезинфицирующих агентов. Поэтому выбор делается в пользу строгого контроля технологического процесса и начального количества микроорганизмов в продукции, а также может быть комбинирован с асептической фильтрацией и другими подходами. Затем проводится тест на чувствительность биологического индикатора, измеряется среднее содержание бактерий N0, при этом количество образцов должно быть не менее четырех градиентов бактериальной нагрузки. После стерилизации осуществляется микробиологический контроль предварительно и по окончании процесса (при необходимости — с учетом различных продолжительностей стерилизации), чтобы определить параметры, демонстрирующие снижение микробной нагрузки более чем на шесть логарифмических единиц. При условии, что значение F0 находится в диапазоне от 8 до 12, можно рассчитать величину D.