Добро пожаловать в Shanghai Marya Pharmaceutical Engineering & Project Co., Ltd.

info@marya.cn

Главная
О Компании
Продукция
Случаи
Решения
Услуги
Новости
Контакты

МЕНЮ

Язык

Новости компании

Информация об отрасли

Главная страница

Общие технические вопросы инъекций в процессе исследований и проверки (2)

2021-04-20

Оригинал

Мария

Распространённые технические вопросы, связанные с инъекцией в процессе исследований и проверки (2)

Вопросы и ответы ————————————————————————————————————————————

21. Могу ли я уточнить метод тестирования уровня загрязнения и термостойкости (значение D) микроорганизма перед стерилизацией?
A: Уровень микробной контаминации обычно улавливается методом мембранной фильтрации, после чего переносится на поверхность твердой питательной среды, культивируется и подсчитывается. При этом необходимо учитывать объем пропущенной жидкости и количество выделенных микроорганизмов, чтобы обеспечить достаточную чувствительность (достаточный выход фильтрата) и возможность подсчета (чтобы не было слишком большого количества выделенных микроорганизмов, затрудняющих учет).

22. Как рассчитать количество инокулята в соответствии с значением D?
A: Расчёт количества споровой инокуляции Ni = 10Do(lgNo + 6)/Di
Ni — это количество термотолерантных спор, инокулированных с биологическим индикатором; No — предельное количество загрязнённых микроорганизмов перед стерилизацией; Do — максимально допустимое значение D-фактора для загрязнённых микроорганизмов; Di — D-фактор термотолерантных спор биоиндикатора.

23. Для конечной стерилизованной продукции, производимой методом остаточной вероятности, если количество микроорганизмов в каждой партии до стерилизации не превышает установленного предела, а срок контрольного тестирования составляет 72 часа, однако фактический непрерывный цикл производства значительно короче 72 часов, является ли результат тестирования лишь ориентиром для уровня асептичности стерилизованной продукции?
A: Очевидно, что результаты анализа содержания микроорганизмов перед стерилизацией значительно отстают от производственного процесса и не предназначены для промежуточного контроля текущей партии продукции.
Значение инспекции: во-первых, оценить уровень асептической надёжности данной партии продукции; во-вторых, после длительного накопления данных о микробной загрязнённости многих партий перед стерилизацией можно полностью оценить состояние микробного загрязнения каждого этапа производственной системы до стерилизации, чтобы определить, эффективно ли производственная система поддерживает микробную загрязнённость на должном уровне и требуется ли её улучшение.

24. Могу ли я уточнить методы изучения видового состава и количества микроорганизмов? Какое оборудование потребуется? Если будет применяться метод остаточной вероятности, необходимо ли определять уровень микроорганизмов в производственном процессе, и насколько увеличатся затраты при его внедрении? Как крупному производителю инфузионных растворов, следует ли создавать специальную микробиологическую лабораторию для контроля уровня микробной контаминации перед стерилизацией с использованием метода остаточной вероятности?
A: Степень микробной контаминации — то есть её количество — может быть оценена в соответствии с методом контроля микробных пределов, указанным в Фармакопее; виды микроорганизмов можно идентифицировать последовательно по следующим аспектам:
1) Наблюдайте морфологию колоний невооружённым глазом;
2) Микроскопическая морфология и подвижность
3) Общий биохимический анализ: окраска по Граму или тест с 3%-ным раствором KOH;
4) Биохимическая идентификация (то есть тест API) для определения вида
При использовании метода остаточной вероятности следует проводить контроль уровня микробной контаминации продукта перед стерилизацией, включая бактериологическое тестирование на устойчивость к нагреванию (например, при 100 °C в течение 15 минут) и определение микробной обсеменённости.
Микробиологическая лаборатория играет важнейшую роль для производителей инъекционных препаратов, и её основные функции должны включать проверку микробной нормы сырья и вспомогательных материалов, тест на микробное загрязнение перед стерилизацией, асептический контроль продукции, тест на бактериальные эндотоксины, а также динамический мониторинг производственной среды (определение количества частиц в воздухе, плавающих и оседающих бактерий). Квалифицированные лаборатории также могут выполнять следующие работы: идентификацию микроорганизмов (рекомендуется, чтобы центральная лаборатория группы проводила идентификацию с использованием метода API), калибровку биологических индикаторов (то есть определение значения D; предпочтительно, чтобы эту работу выполняла центральная лаборатория корпоративной группы).

25. Необходимо ли проводить проверку процесса стерилизации при использовании метода перестерилизации? Какова разница между процессом исследований и разработок продукции и процедурой верификации в рамках реального производства с применением метода остаточной вероятности?
A: Конечно, проверка обязательна. Статья 83 Приложения к EU CGMP гласит: все процессы стерилизации должны быть подтверждены. Метод остаточной вероятности является частью проектирования процесса стерилизации, и сам этот процесс требует проверки и подтверждения.

26. Является ли метод чрезмерного воздействия гарантией того, что микробиологические испытания не требуются?
A: Концепция метода сверхстерилизации заключается в том, что количество микроорганизмов в продукте снижается на 12 логарифмических единиц, при этом микробиологический испытательный тест проводится для подтверждения того, что остаточная вероятность присутствия микроорганизмов не превышает 10⁻⁶. Таким образом, метод сверхстерилизации не позволяет проводить микробиологические испытательные тесты.

27. Подлежит ли окончательный стерилизованный продукт отдельной проверке оборудования по каждому виду, заявленному для регистрации? Возможно ли провести проверку оборудования только один раз, после чего остальные виды можно использовать совместно? Можно ли не прилагать данные о проверке оборудования к данным о проверке вида, а сохранять их исключительно в архивных целях?
A: Конечный стерилизационный продукт не требует отдельной проверки для каждого вида, подаваемого на регистрацию. Если зарегистрированный вид использует те же или более низкие условия стерилизации, проверка оборудования при более высоких температурных условиях стерилизации может проводиться только один раз; данные о проверке оборудования для условий стерилизации данного вида также должны быть приложены к данным проверки этого вида.

28. Может ли процесс стерилизации инъекционных форм в виде нерасплавленных дозированных препаратов, полутвердых или порошкообразных средств рассчитать значение, аналогичное F0? Можно ли вычислить SAL? Каковы конкретные требования?
A: Невозможно, но можно рассчитать SAL. Обратитесь к дереву принятия решений по выбору процесса стерилизации ЕС.

29. Что касается теста на наполнение культуральной среды, подлежит ли он проверке как для производственной линии, так и для заявленной продукции (каждый продукт должен быть заполнен в трех партиях для проведения проверки)?
(1) Может ли проверка производственной линии заменить тестирование на наполнение заявленного продукта (аналогичных видов)?
(2) Какой тип среды вы предпочитаете: тиогликолатную или модифицированную Мартин?
(3) Требуются ли три серии тестов на наполнение для различных спецификаций упаковки при инспекции GMP?
A: (1) Испытание по моделированию наполнения культуральной средой должно проводиться с учётом различных продуктов, упаковочных спецификаций и форм упаковки. Например, если продукт представляет собой порошковую инъекцию, при моделировании наполнения средой обычно сначала заливают жидкую среду, а затем добавляют асептический порошок, имитирующий состав продукта (например, асептический порошок ПЭГ). Если речь идёт об асептической инъекции или лиофилизированной порошковой инъекции, достаточно заполнить только жидкую среду. Если упаковочные объёмы составляют 2 мл, 5 мл или 10 мл, даже для одного и того же продукта необходимо проводить отдельное испытание по моделированию наполнения средой. В случае использования флаконов или других форм упаковки (например, предварительно заполненных шприцев или ампул) моделирование наполнения культуральной средой следует осуществлять отдельно, так как для этих форм применяются разные производственные линии.
В конкретной работе, учитывая, что тест средней модели наполнения фактически представляет собой системную проверку всей производственной линии, включая производственное оборудование, условия окружающей среды и операции персонала и т.д., если тест средней модели наполнения проводится при наихудших условиях, то есть с самой большой бутылкой, минимальной скоростью наполнения, максимальным количеством персонала и продолжительностью, превышающей обычное время производства, то можно обойтись без проведения такого теста для каждого продукта и каждой спецификации. Если же условия не являются наихудшими, тест следует проводить в соответствии с характеристиками конкретного продукта.
(2) Среда широкого спектра обычно используется для стимуляции роста грамположительных, грамотрицательных бактерий, дрожжей и плесеней; например, среда из соевого триптона. Анаэробная среда применяется только в особых условиях.
(3) Только при первичной проверке каждая спецификация требует проведения трех последовательных успешных испытаний по среднему моделированию наполнения, после чего такие испытания проводятся дважды в год и один раз — на каждой партии продукции.

30. Возможно ли наблюдать асептический эффект фильтра в процессе дезинфекции и установки при тестировании среды на наполнение, после стерилизации среды, перед её наполнением, а затем фильтрования через фильтрующую мембрану?
A: тест на среду с умеренным наполнением — это исследование степени асептического обеспечения всех этапов, включая асептическую фильтрацию. Рекомендуется готовить среду и сразу же использовать её в процессах асептической фильтрации и последующего наполнения. На практике следует обращать внимание на предотвращение засорения фильтра нерастворимыми частицами.

31. Сколько партий испытаний среднего наполнения подвергается повторной валидации два раза в год?
A: Для ежегодной перерегистрации продукта обычной практикой является проведение испытаний на среднее наполнение два раза в год, по одной партии каждый раз.

32. Время стерильной культуры в китайской Фармакопее 2005 года было изменено на 14 дней. Следует ли также продлевать тест на культуру при двух температурах после имитации и наполнения среды?
A: Общее время культивирования должно составлять не менее 14 дней. Его можно разделить на две температуры (22,5 градуса и 32,5 градуса) продолжительностью не менее 7 дней либо провести прямую культуру при одной температуре (22,5 градуса).

33. Пожалуйста, объясните, какой статистический метод используется, и как рассчитать таблицу.
A: Подробное объяснение расчетной формулы можно найти в книге «Руководство по проверке производства лекарственных средств (2003)», подготовленной Департаментом надзора за безопасностью лекарств и Центром сертификации лекарственных средств Государственного управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Издательство химической промышленности), стр. 258.
Существует два метода расчета. Один из них — использование приближенной формулы распределения Пуассона, согласно которой P(X > 0) = 1 - e^(-Np) > 0,95, где P — это предельный уровень доверия, N — количество смоделированных бутылок или партий, а 0,1% — вероятность загрязнения.
Другой метод — это более точная биномиальная формула, а именно: P(X > 0) = 1 - (1 - X), где P — это предельный уровень достоверности, N — количество флаконов или партий, а 0,1% — вероятность загрязнения.
На странице 259 книги представлена таблица, отражающая взаимосвязь между симулированным количеством упаковки, количеством загрязнений и вероятностью загрязнения при симуляции упаковки с 95%-ной доверительной границей.

34. В пятьдесят девятом фильме на странице 72 раздаточного материала упоминается, что различия в процедурах наполнения среды главным образом заключаются в том, как, где и откуда следует завершать процесс проверки для порошковых инъекций, лиофилизированных порошковых инъекций и инъекций малого объема?
A: Для асептического порошкового инъекционного препарата форма наполнения средой имеет определённые особенности. Если необходимо приготовить симулированный асептический порошок, после упаковки следует добавить жидкой среды в флакон шприцем; либо отдельно разделить асептический порошок среды и после завершения процедуры добавить стерильную инъекционную воду также с помощью шприца. Однако цель заключается в том, чтобы оценить степень обеспечения асептики всего процесса асептической упаковки.

35. Как проверить герметичность контейнеров?
A: Для проверки герметичности контейнеров часто применяются физические и микробиологические методы. Физическая проверка обладает рядом преимуществ, таких как высокая чувствительность, удобство использования, быстрота выявления дефектов и низкая стоимость. В течение срока годности продукта физические методы тестирования могут применяться для определения соответствия целостности упаковки установленным требованиям. Важной причиной проведения испытаний на целостность упаковки является обеспечение стерильности асептической продукции.
Следовательно, на этапе исследований и разработки упаковки продукции следует рассмотреть возможность использования испытания на микробную инвазию или физического метода тестирования, который уже доказал свою эффективность и превосходит методы микробного анализа при проверке целостности упаковки продукта. Однако при проведении испытаний на стабильность продукта в течение срока его годности выполнение теста на микробную инвазию представляется затруднительным; поэтому рекомендуется применять именно физический метод контроля. Испытание на микробную инвазию является сложным тестом для оценки целостности конечной системы стерилизации контейнера и уплотнения. В рамках подтверждающего испытания флаконы для инфузий или цилиндровые флаконы (вайлы) заполняются питательной средой, после чего пробка и крышка обрабатываются стерильными условиями на обычной производственной линии. Затем поверхность уплотнения контейнера погружается в раствор бактерий высокой концентрации, а затем проводится извлечение, культивирование и анализ образцов для подтверждения целостности системы уплотнения контейнера. Одновременно необходимо провести положительный контрольный тест для подтверждения способности питательной среды поддерживать рост микроорганизмов.

36. При использовании метода микробной иммерсии для проверки герметичности контейнеров почему необходимо заранее снимать алюминиевую крышку? После удаления алюминиевой крышки остается только резиновая пробка, что может привести к утечке жидкости во время испытания и, следовательно, повлиять на результаты проверки.
A: Снятие алюминиевой крышки необходимо для создания более строгих условий. В лекции в качестве примера используется лиофилизированный порошковый инъекционный препарат. Обычно в контейнере поддерживается высокий вакуум, что исключает утечки. Тестер может определить, применимо ли снятие алюминиевой крышки, исходя из особенностей своего продукта.

37. При проверке герметичности, например, при проверке алюминиевых бочек, результаты нельзя оценить с помощью визуальной проверки средой. Существует ли какой-либо другой метод?
A: для контейнеров с асептическим сырьем рекомендуется попробовать физические методы, такие как пропитка рассолом.

38. Каково общее количество пробоотбора для проверки на утечки, и каков период повторной валидации?
A: можно взять не менее 10 бутылок с начала, середины и конца линии уплотнения для проведения испытаний; начальная проверка должна включать исследование герметичности на разных этапах в течение срока годности, после чего следует подтвердить, что такие проверки могут проводиться один раз в год.

39. В руководствах по валидации предусмотрены требования к проверке герметичности крупногабаритных инфузионных продуктов, однако для упакованных и лиофилизированных изделий такие требования отсутствуют. Нет ли необходимости в проведении проверки герметичности?
A: проверка герметичности упаковки должна проводиться для инъекций большого объема, инъекций малого объема и порошковых инъекций.

40. Требуются ли испытания на герметичность контейнеров для всех инъекционных форм, таких как ампулы и бутылки с физиологическим раствором?
A: Испытание на герметичность контейнеров должно проводиться для всех инъекционных лекарственных форм, таких как ампулы и флаконы с физиологическим раствором. Однако применяемые методы различаются. Для ампул обычно используется физический метод испытания, тогда как в случае флаконов с антибиотиками применяются как физический, так и микробиологический методы.