Добро пожаловать в Shanghai Marya Pharmaceutical Engineering & Project Co., Ltd.

info@marya.cn

Главная
О Компании
Продукция
Случаи
Решения
Услуги
Новости
Контакты

МЕНЮ

Язык

Новости компании

Информация об отрасли

Главная страница

Пять важных аспектов контроля асептического производственного процесса

2022-06-06

Оригинал

Мария

Стерильные лекарственные средства обычно относятся к препаратам, в которых отсутствуют живые микроорганизмы. Они стерильны, не содержат пирогенов или бактериальных эндотоксинов и нерастворимых частиц, обладают высокой степенью чистоты. Обеспечение стерильности для стерильных фармацевтических продуктов направлено на контроль предотвращения микробной, частицной и пирогенной контаминации.

В Приложении ЕС GMP по стерильности отмечается, что управление качественными рисками должно полностью внедряться при производстве стерильных лекарственных средств. Принцип асептического производственного процесса заключается в том, что принцип асептического контроля должен соблюдаться на протяжении всего процесса, начиная с момента поступления исходного сырья для производства в производственную зону. Необходимо тщательно проводить дезинфекцию и предварительную обработку в процессе перемещения материалов. Из нового приложения по стерильности следует, что надзор уделяет всё больше внимания безопасности и стабильности применения стерильных лекарственных средств. Предотвращение загрязнений в производственном процессе является ключевым фактором обеспечения стерильности и важнейшей составляющей фармацевтического процесса.

Стерильные лекарственные средства обычно относятся к препаратам, в которых отсутствуют живые микроорганизмы. Они стерильны, не содержат пирогенов или бактериальных эндотоксинов и нерастворимых частиц, обладают высокой степенью чистоты. Обеспечение стерильности для стерильных фармацевтических продуктов направлено на контроль предотвращения микробной, частицной и пирогенной контаминации. Это включает в себя управление производством, оборудованием, технологическими процессами и ключевыми операциями, чтобы гарантировать непрерывное и стабильное получение качественных лекарств, минимизировать риски, возникающие в процессе производства, а также предотвратить загрязнение, перекрестную контаминацию, путаницу и ошибки.

Ниже приведено личное понимание автора асептического производственного процесса; предлагаем коллегам ознакомиться с ним и, пожалуйста, высказать свои замечания и предложения по устранению недостатков.

Опасность 1: Процесс стерилизации и фильтрации

Что касается процесса стерилизующей фильтрации, распространённой и необоснованной практикой является то, что после того как лекарственный раствор достигает буферного резервуара разливочной машины после двухступенчатой стерилизующей фильтрации, дыхательное отверстие высокого резервуара для жидкости не оснащено вентиляционным устройством либо это устройство не прошло проверку на целостность. Отсутствие эффективного контроля.

Такая конструкция может привести к загрязнению микроорганизмами резервуара повышенного давления. Процесс стерилизующей фильтрации включает два аспекта: цель и результат, то есть цель определенного этапа фильтрационного процесса — обеспечить стерилизацию, а также, согласно требованиям технологии, полностью удалить и задержать все компоненты после фильтрации, такие как продукты, питательные жидкости, буферные растворы или микробы, содержащиеся в воздухе. Таким образом, фильтрованная питательная жидкость должна быть свободна от жизнеспособных микроорганизмов; именно поэтому такой вид фильтрации называется стерилизующим, а используемый фильтр должен соответствовать классу стерилизации. Важное внимание следует уделить месту установки фильтра, его технической информации, методам контроля целостности фильтра, проведению теста на целостность до и после фильтрации, а также регистрации результатов; кроме того, необходимо предусмотреть процедуры замены, дезинфекции или стерилизации фильтра, а также мероприятия по утилизации фильтра в случае обнаружения его неисправности.

Для другого примера, при производстве крупнообъёмных инфузий перед окончательной стерилизацией обычно используется фильтр с пористостью 0,22 мкм или 0,45 мкм. Хотя его основная задача — обеспечить стерильность, он не требует полной стерильности профильтрованного материала; достаточно, чтобы после фильтрации микробная нагрузка исходной жидкости была ниже определённого значения, например, менее 10 КОЕ/100 мл, и чтобы в ней отсутствовали термоустойчивые бактерии. Таким образом, данный этап фильтрации нельзя считать стерилизующим, а скорее следует называть «фильтрацией для снижения биобремени».

Опасность 2: Управление производственным оборудованием

►Подтверждено ли качество сжатого воздуха и чистота инертного газа, непосредственно контактирующего с лекарственным средством в процессе производства, а также соответствуют ли они требованиям асептического производства;

►Осуществляется ли надлежащее управление стерилизационным и сушильно-лиофильным оборудованием (сухой и влажный тепло), проводится ли калибровка термощупа или контроллера, а также своевременно ли устраняются повреждения термощупа и производится ли их ремонт;

►Наличие у оборудования для сублимационной сушки автоматического регистрирующего устройства;

►Архивируются ли автоматические записи стерилизаторов (сухого и влажного тепла) и оборудования для сублимационной сушки;

►Использование производственной линии с соединениями или отдельного оборудования для заливки...

Ненадлежащее управление производственным оборудованием может создать риски загрязнения.

Опасность 3: Очистка и дезинфекция оборудования после производства

►После завершения и очистки каждой партии продукции должен быть подтверждён эффективность текущей очистки;

►Наибольшее время выполнения ключевых процессов в асептическом производстве (время очистки после завершения производства, максимальное время хранения после очистки оборудования до начала производства) должно быть подтверждено и использовано для управления производством;

►Уборка, дезинфекция или стерилизация ключевых рабочих зон и производственного оборудования: инструкции по уборке и дезинфекции должны быть подробными, конкретными и легко реализуемыми. При проведении CIP-очистки параметры процесса должны быть четко определены, а их соответствие проверено. Характеристики продукта используются для разработки очистных параметров, при этом процесс очистки обычно включает несколько этапов.

►Каждый этап процесса выполняет определённую функцию и имеет набор параметров, которые контролируются в заданных пределах для обеспечения эффективного удаления загрязнений (и моющих средств). Особенности процесса очистки могут варьироваться в зависимости от вида и от конкретного процесса. Ключевые параметры, такие как время, температура, давление, скорость потока и т.д., должны поддаваться регулированию.

Фокус 4: Водная система

В отечественных предприятиях распространены недостатки, и конструкция водопроводной системы неудовлетворительна. Я видел, что трубы на антресолях расположены в перевёрнутой форме «несколько». Это не соответствует требованиям гравитационного полного опорожнения. В случае остановки системы в трубах будет застаиваться вода, что значительно повышает риск микробиологического загрязнения.

Некоторые водоразборные точки подключены к трубопроводу после клапана, а дополнительные водоразборные точки оборудования оснащены пневматическим клапаном, управляемым оборудованием, который установлен после исходной водоразборной точки. При этом в аналогичной ситуации датчик уровня воды в резервуаре устанавливается в нижней части резервуара. В процессе опорожнения вода, находящаяся на уровне датчика, не может быть полностью удалена.

Таким образом, требуемые нами «3D»-параметры не будут соблюдены. Это способствует росту и размножению микроорганизмов. Кроме того, расположение точки контроля температуры в системе циркуляции воды для инъекций является неоправданным и не позволяет точно определить, действительно ли система поддерживает циркуляцию при температуре выше 70 °C. Также отсутствует мониторинг бактериальных эндотоксинов в ключевых точках использования воды для инъекций.

Фокус 5: Управление асептическим производственным процессом

►В производственном процессе должны быть приняты соответствующие технические или управленческие меры для предотвращения загрязнения и перекрестного заражения;

Производственные операции различных продуктов в чистой зоне должны строго различаться, а все используемые материалы, основное производственное оборудование и помещения должны иметь статусные таблички.

►Общее количество людей, входящих в чистую зону, должно быть ограничено, а также следует контролировать санитарное состояние персонала и чистой рабочей одежды;

►Материалы и инструменты, поступающие в чистую зону, должны подвергаться соответствующей очистной обработке, включая дезинфекцию поверхностей, облучение ультрафиолетовой лампой и транспортировку с использованием паров перекиси водорода (VHP). Способ обработки должен быть проверен и соответствовать требованиям для использования в чистой зоне.

►Инструменты и приспособления, прошедшие очистку и стерилизацию, должны иметь действующий срок использования; чистящие инструменты для изделий, не подвергавшихся термической стерилизации, должны быть обработаны или простерилизованы перед введением в асептическую зону операций и своевременно вывозиться после использования.

►Дезинфицирующие средства, используемые в асептических производственных зонах, должны быть стерильно фильтрованы или доведены до асептического состояния другими способами; при этом должен указываться срок их годности. Кроме того, применяемые моющие и дезинфицирующие средства не должны оказывать влияния на качество продукции.

► Стерилизуемый продукт и стерилизованный продукт должны быть чётко разделены, а также должны быть предусмотрены меры, предотвращающие их смешивание.

Наконец, записи о серийном производстве должны быть своевременными, достоверными и полными, а также отражать ключевые параметры технологического контроля производства и основные этапы производственного процесса, что позволит обеспечить прослеживаемость процесса изготовления продукции.

Оригинальная запись или кривая стерилизации должна быть приложена к партийному отчету.

Производственный процесс должен соответствовать утверждённым требованиям к производственному процессу и осуществляться строго в соответствии с утверждёнными технологическими параметрами.