Добро пожаловать в Shanghai Marya Pharmaceutical Engineering & Project Co., Ltd.

info@marya.cn

Главная
О Компании
Продукция
Случаи
Решения
Услуги
Новости
Контакты

МЕНЮ

Язык

Новости компании

Информация об отрасли

Главная страница

Распространённые технические вопросы, связанные с инъекцией в процессе исследований и проверки (2)

2021-02-08

21: Могу ли я уточнить метод тестирования уровня загрязнения и термостойкости (значение D) микроорганизма перед стерилизацией?

Ответ: уровень микробной контаминации обычно выявляется методом мембранной фильтрации, после чего образцы переносятся на поверхность твердой питательной среды, культивируются и подсчитываются. При этом необходимо учитывать объем пропущенной жидкости и количество выделенных микроорганизмов, чтобы обеспечить достаточную степень обнаружения (достаточный выход фильтрата) и возможность подсчета (чтобы не было слишком большого количества микроорганизмов, затрудняющего учет).

22: Как рассчитать количество инокуляции в соответствии с значением D?

Ответ: Расчёт количества спорной инокуляции Ni = 10Do(lgNo + 6)/Di

Ni — это количество термотолерантных спор, инокулированных с биологическим индикатором; No — предельное количество загрязнённых микроорганизмов перед стерилизацией; Do — максимально допустимое значение D-фактора для загрязнённых микроорганизмов; Di — D-фактор биологического индикатора в виде термотолерантных спор.

23: Для конечной стерилизованной продукции, подвергаемой методу остаточной вероятности, если количество микроорганизмов в каждой партии перед стерилизацией не превышает установленного предела, а срок контрольного тестирования составляет 72 часа, при этом фактический непрерывный производственный цикл значительно короче 72 часов, является ли результат тестирования лишь ориентиром для уровня асептичности стерилизованной продукции?

Ответ: Очевидно, что результаты тестирования на содержание микроорганизмов до стерилизации значительно отстают от производственного процесса и не предназначены для промежуточного контроля текущей партии продукции.

Значение инспекции: во-первых, оценить уровень асептической надёжности данной партии продукции; во-вторых, после длительного накопления данных о микробной загрязнённости многих партий перед стерилизацией можно полностью оценить состояние микробного загрязнения каждого этапа производственной системы до стерилизации, чтобы определить, эффективно ли производственная система поддерживает микробное загрязнение на должном уровне и требуется ли её улучшение.

24: Могу ли я уточнить методы изучения видового состава и количества микроорганизмов? Какое оборудование необходимо? Если используется метод остаточной вероятности, нужно ли определять уровень микроорганизмов в производственном процессе, и насколько увеличатся затраты при его внедрении? Как крупному производителю инфузионных растворов следует поступить: создать ли специальную микробиологическую лабораторию для контроля уровня микробной контаминации перед стерилизацией с использованием метода остаточной вероятности?

Ответ: Степень микробной контаминации — то есть её количество — может быть оценена в соответствии с методом контроля микробной предельной концентрации, указанным в Фармакопее; виды микроорганизмов можно идентифицировать последовательно по следующим аспектам:

1) Наблюдайте морфологию колоний невооружённым глазом;

2) Микроскопическая морфология и подвижность

3) Общий биохимический анализ: окраска по Граму или тест с 3%-ным раствором KOH;

4) Биохимическая идентификация (то есть тест API) для определения вида

При использовании метода остаточной вероятности следует проводить контроль уровня микробной контаминации продукта перед стерилизацией, включая тест на выживаемость загрязняющих бактерий (например, при температуре 100 °C в течение 15 минут) и определение микробной обсеменённости.

Микробиологическая лаборатория является ключевым подразделением для производителей инъекционных препаратов, и её основные функции должны включать проверку микробной нормы сырья и вспомогательных материалов, тест на микробное загрязнение перед стерилизацией, асептический контроль продукции, тест на бактериальные эндотоксины, а также динамический мониторинг производственной среды (определение концентрации частиц в воздухе, количества плавающих и оседающих бактерий). Квалифицированные лаборатории также могут выполнять следующие работы: идентификацию микроорганизмов (рекомендуется, чтобы центральная лаборатория группы проводила идентификацию с помощью метода API), калибровку биологических индикаторов (в частности, определение значения D; предпочтительно, чтобы эту работу выполняла центральная лаборатория корпоративной группы).

25: Необходимо ли подтверждать процесс стерилизации при использовании метода перестерилизации? В чём заключается разница между процессом исследований и разработок продукции и процедурой проверки в рамках реального производства с применением метода остаточной вероятности?

Ответ: конечно, проверка необходима. Статья 83 добавления EU CGMP: все процессы стерилизации должны быть подтверждены. Метод остаточной вероятности является частью проектирования процесса стерилизации, и сам этот процесс требует проверки и подтверждения.

26: Является ли чрезмерно жёсткий метод гарантией того, что микробиологические испытания не требуются?

Ответ: Концепция метода сверхстерилизации заключается в том, что количество микроорганизмов в продукте снижается на 12 логарифмических единиц, при этом микробиологическая испытательная проверка направлена на подтверждение того, что остаточная вероятность присутствия микроорганизмов не превышает 10⁻⁶. Таким образом, метод сверхстерилизации не позволяет проводить микробиологические испытательные тесты.

27: Подлежит ли окончательный стерилизованный продукт отдельной проверке оборудования для каждого вида, заявленного на регистрацию? Возможно ли провести проверку оборудования только один раз, после чего остальные виды могут использоваться совместно? Можно ли не прилагать данные о проверке оборудования к данным о проверке вида, а сохранять их исключительно для архивного хранения и справочных целей?

Ответ: Итоговый продукт стерилизации не требует отдельной проверки для каждого вида, заявленного на регистрацию. Если зарегистрированный вид использует те же или более низкие условия стерилизации, проверка оборудования при более высоких температурных условиях стерилизации может проводиться только один раз; данные об оборудовании для условий стерилизации данного вида также должны быть приложены к данным проверки этого вида.

28: Может ли процесс стерилизации инъекционных форм в виде нерастворов, полутвёрдых или порошковых препаратов рассчитать значение, аналогичное F0? Можно ли вычислить SAL? Какие конкретные требования установлены?

Ответ: Невозможно, но можно рассчитать SAL. Обратитесь к дереву принятия решений по выбору стерилизационного процесса ЕС.

29: Что касается контрольного наполнения питательной среды — проверяется ли оно на производственной линии или для заявленных продуктов (каждый продукт должен быть заполнен в трех партиях для проведения проверки)?

(1) Может ли проверка производственной линии заменить тестирование на наполнение заявленного продукта (аналогичных видов)?

(2) Какой тип среды вы предпочитаете: тиогликолатную или модифицированную Мартин?

(3) Требуются ли три серии тестов на наполнение для различных спецификаций упаковки при инспекции GMP?

Ответ: (1) Имитационное тестирование наполнения питательной средой следует проводить в соответствии с различными продуктами, упаковочными спецификациями и формами упаковки. Например, если продукт представляет собой порошковую инъекцию, при имитационном тестировании наполнения средой обычно сначала заливают жидкую среду, а затем добавляют асептический порошок, имитирующий состав продукта (например, асептический порошок ПЭГ). Если речь идет об асептической инъекции или лиофилизированной порошковой инъекции, достаточно заполнить только жидкую среду. Если упаковочные объёмы составляют 2 мл, 5 мл или 10 мл, даже для одного и того же продукта необходимо проводить собственное имитационное тестирование наполнения средой. В случае использования флаконов-ампул или других форм упаковки (например, предварительно заполненных шприцев или ампул) имитационные тесты наполнения питательной средой должны проводиться отдельно, поскольку используются разные производственные линии.

(1) В конкретной работе, учитывая, что тест на средовую имитацию наполнения фактически представляет собой системную проверку всей производственной линии, включая производственное оборудование, условия окружающей среды и действия персонала и т.д., если тест на средовую имитацию наполнения проводится при наихудших условиях, то есть при использовании самой крупной бутылки, минимальной скорости наполнения, максимальном количестве персонала и продолжительности, превышающей обычное время производства, то можно обойтись без проведения такого теста для каждого продукта и каждой его спецификации. Если же условия не являются наихудшими, тест следует проводить с учётом особенностей конкретного продукта.

(2) Среда широкого спектра обычно используется для стимуляции роста грамположительных, грамотрицательных бактерий, дрожжей и плесеней; например, среда из соевого триптона. Анаэробная среда применяется только в особых условиях.

(3) Только при первичной проверке каждая спецификация требует проведения трех последовательных успешных тестов на среднесимуляционное наполнение, после чего такие тесты проводятся дважды в год и один раз — ежегодно для каждой партии среднесимуляционного наполнения.

30: Возможно ли наблюдать асептический эффект фильтра в процессе дезинфекции и установки при тестировании на наполнение среды — после стерилизации среды, перед её наполнением, а затем фильтрования через фильтрующую мембрану?

A: Тест на средний объем заполнения направлен на оценку степени асептической надежности всех этапов, включая асептическую фильтрацию. Рекомендуется готовить среду и непосредственно использовать ее в процессах асептической фильтрации и последующего наполнения. На практике следует уделять внимание предотвращению засорения фильтра нерастворимыми частицами.

31: Сколько серий испытаний на среднее наполнение подвергается повторной валидации два раза в год?

A: Для ежегодной перерегистрации продукта обычной практикой является проведение испытаний на среднее наполнение два раза в год, по одной партии каждый раз.

32: Время стерильной культуры в китайской фармакопее 2005 года было изменено на 14 дней. Следует ли также продлевать тест на культуру при двух температурах после имитации и наполнения среды?

A: Общее время культивирования должно составлять не менее 14 дней. Его можно разделить на две температуры (22,5 градуса и 32,5 градуса) продолжительностью не менее 7 дней либо провести прямую культуру при одной температуре (22,5 градуса).

33. Пожалуйста, объясните, какой статистический метод используется, и как рассчитать таблицу.

Ответ: подробное объяснение расчетной формулы можно найти в книге «Руководство по проверке производства лекарственных средств (2003)», подготовленной Департаментом надзора за безопасностью лекарств и Центром сертификации лекарственных средств Государственного управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Издательство химической промышленности), стр. 258.

Существует два метода расчета. Один из них — использование приближенной формулы распределения Пуассона, согласно которой P(X > 0) = 1 - e^(-Np) > 0,95, где P — это предельный уровень доверия, N — количество смоделированных бутылок или партий, а 0,1% — вероятность загрязнения.

Другой метод — это более точная биномиальная формула, а именно: P(X > 0) = 1 - (1 - X), где P — это предельный уровень достоверности, N — количество флаконов или партий, а 0,1% — вероятность загрязнения.

На странице 259 книги представлена таблица, отражающая взаимосвязь между симулированным количеством упаковки, количеством загрязнений и вероятностью загрязнения при симуляции упаковки с 95%-ной доверительной границей.

34: В пятьдесят девятом фильме на странице 72 раздаточного материала упоминается, что различия в процедурах наполнения среды в процессах проверки однородности порошковых инъекций, лиофилизированных порошковых инъекций и инъекций малого объема заключаются главным образом в том, как, где и откуда следует завершать?

Ответ: для асептической порошковой инъекции форма наполнения среды имеет определённые особенности. Если необходимо приготовить имитированный асептический порошок, после упаковки следует добавить жидкий питательный раствор в флакон с помощью шприца; либо раздельно распределить асептический порошковый среду и после завершения процесса добавить стерильную воду для инъекций также с помощью шприца. Однако цель заключается в оценке степени обеспечения асептики всего асептического упаковочного процесса.

35: Как проверить герметичность контейнеров?

A: Для проверки герметичности контейнеров часто применяются физические и микробиологические методы. Физическая проверка обладает рядом преимуществ, таких как высокая чувствительность, удобство использования, быстрота выявления дефектов и низкая стоимость. В течение срока годности продукта физические методы тестирования могут использоваться для определения соответствия целостности упаковки установленным требованиям. Одна из важных причин проведения испытаний на целостность упаковки заключается в том, чтобы гарантировать сохранение стерильности асептических продуктов.

Поэтому на этапе исследований и разработки упаковки продукции следует рассмотреть возможность использования метода испытания на микробную инвазию или физического тестирования, который уже доказал свою эффективность и превосходит методы микробиологического анализа при проверке целостности упаковки продукта. Однако при проведении испытаний на стабильность продукта в течение срока его годности выполнение теста на микробную инвазию представляется затруднительным; в связи с этим предлагается применять именно физический метод контроля. Испытание на микробную инвазию является сложным процессом, направленным на оценку целостности конечной системы стерилизации контейнера и уплотнения. В рамках подтверждающего испытания флаконы для инфузий или цилиндрические флаконы (вайлы) заполняются питательной средой, после чего пробка и крышка обрабатываются стерильными условиями на обычной производственной линии. Затем поверхность уплотнения контейнера погружается в раствор с высокой концентрацией подвижных бактерий, а затем осуществляется извлечение, культивирование и анализ образцов для подтверждения целостности системы уплотнения контейнера. Параллельно с этим необходимо проводить положительный контроль, чтобы убедиться в способности питательной среды поддерживать рост микроорганизмов.

36: При использовании метода микробной иммерсии для проверки герметичности контейнеров почему необходимо заранее снять алюминиевую крышку? После удаления алюминиевой крышки остается только резиновая пробка, что может привести к утечке жидкости во время испытания и, следовательно, повлиять на результаты проверки.

A: Снятие алюминиевой крышки необходимо для создания более строгих условий. В лекции в качестве примера рассматривается инъекционный порошок, полученный методом сублимационной сушки. Обычно в контейнере поддерживается высокий вакуум, что исключает утечки. Тестер может определить, применимо ли снятие алюминиевой крышки, исходя из особенностей своего продукта.

37: При проверке герметичности, например, при проверке алюминиевых бочек, результаты нельзя оценить с помощью обычной проверки. Существует ли какой-либо другой метод?

A: для контейнеров с асептическим сырьем рекомендуется попробовать физические методы, такие как пропитка рассолом.

38: Каково общее количество пробоотбора на проверку утечки, и каков период повторной валидации?

Ответ: можно взять не менее 10 бутылок с начала, середины и конца линии уплотнения для проведения испытания; начальная проверка должна включать исследование герметичности на разных этапах в течение срока годности, после чего следует подтвердить, что проверка может проводиться один раз в год.

39: В руководствах по валидации предусмотрены требования к проверке герметичности крупногабаритных инфузионных продуктов, однако для упакованных и лиофилизированных изделий такие требования отсутствуют. Нет ли необходимости в проведении проверки герметичности?

A: проверка герметичности упаковки должна проводиться для инъекций большого объема, инъекций малого объема и порошковых инъекций.

40: Требуются ли испытания на герметичность контейнеров для всех инъекционных форм, таких как ампулы и бутылки с физиологическим раствором?

A: Испытание на герметичность контейнеров должно проводиться для всех инъекционных лекарственных форм, таких как ампулы и флаконы с физиологическим раствором. Однако применяемые методы различаются. Для ампул обычно используется физический метод испытания, тогда как в случае флаконов с антибиотиками применяются как физический, так и микробиологический методы.

Управление системой чистых помещений

Ничего

Рекомендуемые новости

Линия розлива картриджей Maya отгружена в Украину

Maya вызывает большой международный интерес на выставке CPHI Shanghai 2026

Maya примет участие в выставке CPHI Shanghai 2026

Визит клиента из Украины на завод Marya для проведения FAT

Проект чистых помещений и систем вентиляции и кондиционирования воздуха в Эквадоре завершен на высшем уровне.

Мария получила отраслевое признание на CPHI China 2024.

Мария из Шанхая принимает участие в выставке CPHI.

Грузы из чистой комнаты Marya отправлены в Эквадор.

Проект фармацевтической чистой комнаты в Эфиопии завершён.