Добро пожаловать в Shanghai Marya Pharmaceutical Engineering & Project Co., Ltd.

info@marya.cn

Марья
МЕНЮ  

Новости компании

Информация об отрасли

Распространённые технические вопросы, связанные с инъекцией в процессе исследований и проверки (1)

2021-02-08

1: В соответствии с требованиями цепочки принятия решений ЕС, если при температуре 121°C невозможно достичь стерилизации в течение 15 минут, можно выбрать метод остаточной вероятности с F0 ≥ 8. Однако возникает вопрос: если продукт способен достигать 121°C и стерилизоваться за 12 минут, следует ли отказаться от режима 121°C и 10 минут? Аналогично, если он может стерилизоваться за 10 минут, разве нельзя допустить время стерилизации 8 минут, при условии, что все эти режимы обеспечивают F0 ≥ 8?

Ответ: Согласно математической модели микробной инактивации, при одинаковом начальном уровне загрязнения чем выше значение стерилизационного показателя F0, тем выше уровень обеспечения стерильности. Таким образом, очевидно, что для снижения риска остаточного присутствия микроорганизмов в продукте логично выбирать максимально возможное высокое значение F0.

 

2: При стабильном качестве продукции устройство способно выдерживать температуру 121°C в течение 8 минут или 115°C в течение 30 минут. Какое из этих условий следует предпочесть?

Ответ: Независимо от физико-химической стабильности продукта, теоретически значения F0, достигаемые при этих двух условиях, практически равны, поэтому выбор одного из них не имеет принципиального значения. Однако в реальном производстве необходимо учитывать проникновение тепла в продукт внутри стерилизатора, фактическую разницу значений F0, получаемых продуктами в различных частях стерилизатора, а также различия F0 между продуктами, находящимися в разных партиях стерилизации. В итоге следует выбирать процесс стерилизации с минимальной разницей в распределении тепла и небольшой разницей в значениях F0 для продуктов.

 

3: В заявочных материалах указаны условия стерилизации: «121°C, стерилизация в течение 30 минут». Является ли этот стандарт?

Ответ: «121°C, стерилизация в течение 30 минут» сам по себе не подходит для терминальной стерилизации, поскольку практически невозможно рассчитать таким образом значение F0. Формулировка условий стерилизации может соответствовать приложению 2 к главе о методах стерилизации, содержащейся в Китайской фармакопее 2005 года: 121°C, 15 мин или 116°C, 40 мин.

 

4: Целесообразно ли использовать один и тот же метод стерилизации для инъекций объёмом 10 мл и 20 мл одной и той же лекарственной формы?

Ответ: Инъекции одного и того же типа объёмом 10 мл и 20 мл можно стерилизовать одинаковым способом, однако следует провести тест на термическую проницаемость, чтобы выяснить, совпадает ли она для образцов различного объёма, а метод стерилизации должен гарантировать стерильность продуктов большого объёма.

 

5: При выборе процесса стерилизации, обеспечивающего наивысшую степень стерильности, может возникнуть противоречие с качеством продукта, например, с уровнем сопутствующих веществ и его стабильностью. Как найти баланс между этими аспектами? Кроме того, порошковые инъекции уже представлены на зарубежных рынках. Необходимо ли проводить исследование по выбору процесса стерилизации при подаче заявок на внутренний рынок?

Ответ: Фактически, в процессе выбора стерилизационного процесса следует изучить изменения качества образца при различных условиях стерилизации. Процесс выбора стерилизационного процесса также представляет собой балансирование уровня обеспечения стерильности и физико-химических показателей (качества образца). В случае продукции, имеющей клинические потребности, выбор стерилизационного процесса должен основываться на максимально достижимом уровне обеспечения стерильности. Что касается порошковых инъекций, реализуемых за рубежом, их использование при внутренней регистрации также необходимо изучать. Если основной лекарственный препарат действительно неустойчив к воздействию тепла и влаги, можно применять аналогичные порошковые инъекции, используемые за границей; если же препарат неустойчив к действию воды, следует выбирать лекарственную форму с высоким уровнем обеспечения стерильности, исходя из свойств основного лекарственного вещества.

 

6: Принцип выбора процесса термической стерилизации заключается в том, чтобы отдавать предпочтение значению F0 ≥ 12 вместо F0 ≥ 8; или же достигается значение F0 ≥ 8?

Ответ: пожалуйста, ознакомьтесь с цепочкой принятия решений в процессе стерилизации ЕС. selection.

 

7: Предпочтительна ли методика расчета вероятности выживания в цепочке принятия решений также температурным условиям 121°C?

Ответ: Не обязательно. Это определяется в зависимости от стабильности продукта. Если более высокая температура и короткое время стерилизации позволяют достичь необходимой вероятности выживания микроорганизмов, то для продукта предпочтительнее использовать более низкую температуру и увеличивать продолжительность стерилизации. Если же продукт не выдерживает высокую температуру 121°C, можно снизить температуру и убедиться, что остаточная вероятность присутствия микроорганизмов остается ниже 10⁻⁶.

 

8: Для термически нестабильных лекарств (таких как белки, биологические продукты и т.д.) асептический производственный процесс должен быть непосредственно подтверждён.

Ответ: Для термически нестабильных лекарственных средств (таких как белки, биологические продукты и т.д.) сначала следует изучить асептический процесс, чтобы определить, использовать ли метод стерильной фильтрации плюс асептическое производство или процесс асептической сборки; затем провести проверку данного процесса.

 

9: Была ли проведена проверка различных параметров, указанных в полной процессной спецификации продукта, перед подачей заявки на регистрацию продукта?

Ответ: Меры по управлению регистрацией лекарственных средств предусматривают, что после подачи заявителем «заявления о регистрации лекарственного средства» заявитель уведомляется о необходимости обращения в центр сертификации лекарственных средств для проведения выездной инспекции, если после рассмотрения Центром экспертизы лекарственных средств заявитель соответствует установленным требованиям. Цель выездной инспекции — подтвердить практическую осуществимость производственного процесса; одновременно с этим отбирается партия образцов, и их производство должно соответствовать требованиям GMP. Таким образом, при подаче заявки на регистрацию продукта необходимо обладать достаточными знаниями о технологии, применяемой для производства официально выпускаемых на рынок препаратов. Это понимание базируется на полном цикле разработки и оптимизации продукта и технологического процесса, а также на проверке оборудования и систем, включая верификационное серийное производство. Цель верификационной серии заключается в том, чтобы доказать, что данный процесс способен стабильно обеспечивать выпуск квалифицированной продукции в рамках заданных параметров технологического процесса. Поэтому перед проведением верификационной серии необходимо полностью осознавать и иметь возможность контролировать все ключевые переменные факторы, влияющие на процесс.

 

10: При проверке процесса стерилизации калиброванный зонд обычно размещается рядом с контрольным зондом стерилизатора. Каковы требования к разнице температур между ними? Следует ли придерживаться стандарта испытаний и допускать отклонение не более ±0,5℃?

Ответ: В целом:
① Независимый контрольный зонд и мониторинговый зонд, поставляемые вместе с автоклавом, должны обеспечить достаточное количество проверочных данных, после чего следует устранить существующее отклонение.
②Точность измерительного термопробо́ра, используемого для проверки, должна быть выше, чем у регистрирующего и контрольного пробо́ров, поставляемых вместе с автоклавом;
③ Одна из задач самой проверки заключается в корректировке контрольного и регистрирующего зондов, поставляемых вместе со стерилизатором, чтобы обеспечить более точное значение температуры при обычном использовании. В настоящее время не существует утверждения о том, что «допускается отклонение только ±0,5℃».
 
 
11: На той же производственной линии для инъекций большого объёма, если имеется стерилизатор, который должен стерилизовать продукцию нескольких типоразмеров (например, 250 мл, 100 мл), а также продукцию с различными параметрами стерилизации (например, разной температурой и временем стерилизации), то каким образом следует проектировать проверку распределения тепла и проникновения тепла в процессе валидации и повторной валидации? Проводится ли отдельная валидация спецификаций и условий стерилизации?
 
Ответ: В целом, различные спецификации и условия стерилизации необходимо проверять отдельно. Стерилизация смешанных грузов с различными спецификациями не рекомендуется, если не удается установить большую часть соответствующей информации.
 
12: При проверке или повторной проверке автоклава влажного теплового стерилизатора, а также при оценке распределения и проникновения тепла, если для измерения температуры в камере установлено 12 или 16 термопар, то в ходе трёх проверок может быть обнаружен разный холодный пункт. Что следует предпринять в такой ситуации?
 
Ответ: Как правило, точка холода при распределении тепла без нагрузки должна находиться в определённой области; в противном случае причиной могут быть оборудование, давление, неполная замена воздуха, качество пара и другие факторы. Что касается проникновения тепла при загрузке, то для инъекций большого объёма (LVP, более 100 мл) точка холода располагается в геометрическом центре продукта и вдоль вертикальной оси у нижней части изделия, однако данное положение требует подтверждения. Для инъекций малого объёма расположение точки холода не является типичным, поскольку раствор нагревается практически с той же скоростью, что и стерилизатор.
Кроме того, ориентация контейнера также влияет на расположение холодной точки, и при повороте или переворачивании контейнера явная холодная точка может отсутствовать. Если загрузка постоянна, вместимость одинакова, отсутствуют препятствия для проникновения пара и т. д., а холодная точка по-прежнему не проявляется, следует проверить возможные неопределённости в оборудовании, процессе, давлении, качестве пара и других факторах.
 
13: Чем различаются распределение тепла при полной нагрузке и распределение тепла без нагрузки с точки зрения воздействия на стерилизацию?
Ответ: Оба теста измеряли распределение температуры в камере стерилизации, однако они не отражали температуру и тепловую эффективность в самом продукте, а значит, напрямую не могли оценить степень стерилизации продукта. Тем не менее, то, что происходит внутри камеры, очевидно, влияет на процессы, протекающие внутри самого продукта. В рамках проверочного процесса последовательно проводились испытания распределения тепла при холостом ходе, при полной загрузке и проникновения тепла через продукт. Основная цель таких испытаний — максимально объективно выявить необходимую информацию с минимальным количеством тестов. Результаты предыдущего эксперимента служат основой для проведения последующих испытаний.
 
14: Проводится ли испытание на распределение тепла при полной нагрузке с пустой бутылкой или с инфузионной бутылкой, содержащей WFI?
Ответ: Испытания на распределение тепла при полной нагрузке проводятся с использованием имитированных образцов.
 
15: Если в процессе проверки используется режим с половинной или полной нагрузкой, нужно ли проводить проверку, если в дальнейшем производстве нагрузка будет находиться между полной и половинной?
Ответ: Для нагрузок между полной и половинной загрузкой рекомендуется использовать имитацию заполнения продуктом, чтобы достичь полной нагрузки, что обеспечит соответствие режима загрузки при производстве тому, который использовался при валидации.
 
16: Как провести тест на проникновение тепла?
Ответ: Цель теста на проникновение тепла — определить «наиболее холодную точку» в загрузке стерилизационной камеры и убедиться, что эта точка достигла достаточного значения гарантии асептики в предварительно заданном стерилизационном процессе, то есть остаточное количество бактерий не превышает 10⁻⁶, а разница между температурой каждой контрольной точки и средней температурой в стерилизационной камере не превышает 2,5°C. Необходимо проводить проверку при изменении условий эксплуатации, которые могут повлиять на эффективность стерилизации, и подтверждать методику проведения операций. Например, если к каждому стерилизационному лотку добавляется крышка из нержавеющей стали, время нагрева внутри реального продукта (раствора) увеличивается на 2 минуты по сравнению с ситуацией без крышки; поэтому следует добавить 2 минуты к установленному режиму стерилизации. Размещение термопары соответствует протоколу полноразмерного испытания распределения тепла, при этом стандартная термопара устанавливается в центре стерилизационного раствора.
 
17: Что такое понятие «имитационный образец» в тесте на проникновение тепла, под которым подразумевается небольшая партия образцов в лаборатории?
Ответ: Моделируемые образцы в тесте на термическое проникновение относятся к образцам, обладающим такой же характеристикой термического проникновения, как и реальные образцы, а не к лабораторным малым партиям.
 
18. Нужно ли выбирать тип биологического индикатора для теста на микробную нагрузку в зависимости от разновидности? Каким образом следует делать выбор?
Ответ: Вид и выбор биоиндикатора для микробного испытания на стерильность могут быть определены в соответствии с Приложением 169, часть 2, к Китайской фармакопее 2005 года.
 
19: Метод определения уровня микробной контаминации перед стерилизацией?
Ответ: Мембранная фильтрация является наиболее распространенным методом. Перед использованием её следует проверить.
 
20: Результат анализа на микробную обсеменённость продукта составляет 0 КОЕ, и термоустойчивые микроорганизмы не обнаружены. Таким образом, можно ли использовать Bacillus subtilis с несколько более низким значением D в качестве биологического индикатора для проверки в процессе верификации?
Ответ: 1) Нет причинно-следственной связи между результатами теста на микробную обсеменённость и выбором Bacillus subtilis с несколько более низким значением D в качестве биологического индикатора.
2) Согласно вопросу задающего, можно считать, что используется метод стерилизации с оценкой вероятности выживания. Для проверки вероятности выживания в процессе стерилизации можно применять биологический индикатор. Однако следует учитывать, что сам продукт или его упаковка не способны выдержать чрезмерное воздействие дезинфицирующих агентов. Поэтому выбор делается в пользу строгого контроля технологического процесса и начального количества микроорганизмов в продукции либо в сочетании с асептическим фильтрованием. Затем проводится тест на чувствительность биологического индикатора, измеряется среднее содержание бактерий N0, обеспечивается наличие не менее четырех градиентов количества бактерий в каждой партии, а также достаточное количество образцов до и после стерилизации для микробиологического контроля предельных значений (при необходимости также необходимо провести испытания при различных временах стерилизации). Таким образом удается определить параметры, при которых достигается снижение уровня микроорганизмов более чем на шесть логарифмических единиц. При этом значение F0 должно находиться в диапазоне от 8 до 12, что позволяет рассчитать величину D.
 
Название изображения
Все
  • Все
  • Управление продуктами
  • Новости и информация
  • Контент введения
  • Филиалы предприятия
  • Часто задаваемые вопросы
  • Корпоративное видео
  • Корпоративный альбом

WhatsApp

+86-19198185202

Email

info@marya.cn

О Компании
Услуги
Новости
Контакты

Copyright © 2024 Shanghai Marya Pharmaceutical Engineering & Project Co., Ltd

Powered by：CEglobal